上園 幸史

１．環境ストレスによる細胞内反応の一過的な阻害機構

２．局所麻酔薬や抗精神病薬による阻害機構

　両薬剤は一見構造が異なっているように見えますが、一分子中に疎水部と陽イオン性親水部を持つ両親媒性構造が共通しています。そこで臨床作用は知られていない代表的な両親媒性化合物である陽イオン界面活性剤群でも調べてみると類似の阻害反応を引き起こし、一方、麻酔薬や抗精神病薬群には界面活性能が認められました。従って阻害反応には細かな化学構造よりも両親媒性構造が重要のようです（図３）。両親媒性構造を持つこれらの化合物は全てその界面活性能により酵母細胞膜を破壊するので、局所麻酔薬や抗精神病薬の毒性原因の一つであると考えられます。ただしこれらは酵母細胞膜を破壊しない低濃度でも阻害反応を引き起こしますから、膜破壊が阻害の原因ではありません。両親媒性構造は細胞膜脂質と類似した構造ですから、膜脂質の配向に沿って薬剤が部分的に挿入された膜状態が、環境ストレス時の膜状態に類似している可能性が考えられます。興味深いことに酵母評価系で見いだした陽イオン性直鎖アルキルの両親媒性化合物は、既存の局所麻酔薬や精神安定薬と異なり極めて単純な構造ですが、酵母で強い阻害作用を示すだけでなくラットでも強力な麻酔作用を示すので、どうも我々が酵母で解析している阻害現象は臨床作用と深い関係があるようです（図４）。